IDH変異型星細胞腫におけるCDKN2A/Bホモ接合体欠失の役割とは
https://dailynews.ascopubs.org/do/10.1200/ADN.20.200430/full/　　より引用

サイクリンとサイクリン依存性キナーゼは、細胞周期を通じた細胞の進行を決定する重要な制御分子である（図）.
促進的な細胞外シグナルは、D型サイクリンとサイクリン依存性キナーゼ（CDK4/CDK6）間の複合体形成をもたらす.
この複合体の生成は、Rbのリン酸化、伸長因子転写因子の遊離、G1期からS期への移行に関わる遺伝子の活性化を促進する.
サイクリン依存性キナーゼ阻害因子2A（CDKN2A）は、第9染色体、バンドp21.3に位置し、腫瘍抑制タンパク質p16（INK4A）およびp14（ARF）をコードする遺伝子である.
p16タンパク質は、CDK4/CDK6に結合することにより、細胞分裂を制御し、G1期からS期への細胞周期の進行を阻害する.
CDKN2B遺伝子はCDKN2Aに隣接し、p15（INK4B）タンパク質をコードしており、これもCDK4/CDK6に結合して不活性化させる.
p14タンパク質はCDKN2A遺伝子座のalternate reading frameタンパク質産物であり、MDM2活性を阻害することによってp53の分解を防ぐ
この過程はp21の活性化につながり、p21はまたサイクリン/CDK複合体、特にCDK2に結合し、その活性を阻害する。CDKN2Aの不活性化に関連した変異（例えば、突然変異、ホモ接合体欠失、プロモーター高メチル化）は、大多数のヒト癌に存在し、この経路が悪性腫瘍において重要な役割を果たすことを示唆している.
 CDKN2A/Bホモ接合体欠失は、IDH変異性星細胞腫の少数派で発生する（WHOグレード2、0％-12％；WHOグレード3、6％-20％；WHOグレード4、16％-34％）.
しかし最近、この分子サブタイプの予後との関連性が強調されてきている。複数のレトロスペクティブコホートにより、CDKN2A/Bは組織学的腫瘍グレードにかかわらず、IDH変異型星細胞腫の予後不良およびOS制限と一貫して関連していることが示されている（OS中央値は約3年）.
一方、組織学的腫瘍グレードは依然としてCDKN2A/Bホモ接合性欠損を持たないIDH変異型星細胞腫の予後を左右している.
この分子サブセットでは、微小血管の増殖および/または壊死（WHOグレード4の星細胞腫の典型的な組織学的特徴）の存在が比較的悪い予後と関連している（OS中央値は約5～6年 vs 12年以上）.
これらのデータの強さに基づき、cIMPACT-NOWは現在、CDKN2A/Bホモ接合体欠失がグレード4のIDH変異型星細胞腫の診断に十分であると考えられることを推奨し、この分子異常を微小血管増殖および壊死の状態にまで高めている．

IDH1 or IDH2 mutant　かつ　1p/19q codeletion　がない．
しばしば ATRX and/or TP53 mutation

CDKN2A (cyclin-dependent kinase inhibitor 2A)/CDKN2B (cyclin-dependent kinase inhibitor 2B)のHomozygous Deletionがあれば，grade 4

イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1（IDH1）およびIDH2のミスセンス変異がある

IDH1は主に細胞質に局在するのに対し，IDH2はミトコンドリアに局在する．
IDH1 Arg132（R132）変異
IDH2 R172変異，ならびにIDH2のR140変異
IDH1およびIDH2の変異はヘテロである．ホモで変異しているR123H/R123Hは活性がなくなる．IDH1およびIDH2の両方が共に変異した例も見つかっていない．いずれかのヘテロ変異のみで腫瘍化には十分である．

野生型IDH1/2タンパク質は，NADP＋を補酵素に用い，イソクエン酸からα-ケトグルタル酸（αKG）を産生する．変異型IDH1/2は，αKG産生能を失う一方，NADPHを補酵素に用い，αKGからD2HGを産生する．


2-ヒドロキシグルタル酸はα-KG依存的ジオキシゲナーゼを阻害することにより、
PHD1の阻害を介してHIF-1を活性化し，HIF-1の活性化はTCA回路を抑制し解糖系を活性化させることにより、がん細胞に特有なWarburg効果（がん細胞が有酸素下でもミトコンドリアの酸化的リン酸化より解糖系でATPを産生する現象）を発揮させる．
さらに2HGはDNA脱メチル化酵素がα-KGを補因子として，脱メチル化するのを阻害するし，DNA hypermethylationを惹起し、癌化を促進させる．

2-ヒドロキシグルタル酸がαKGジオキシゲナーゼの（1）EGLNs, （2） P4HAs/PLODs, （3） TETs, および（4）KDMsを阻害する．
（1） EGLNs阻害の結果，HIF-1/2αタンパク質は安定化，
（2） P4HAs/PLODs阻害の結果，コラーゲンの成熟障害，
（3） TETs阻害の結果，シトシンの脱メチル化障害（5-メチルシトシンの増加・5-ヒドロキシメチルシトシンの減少），
（4） KDMs阻害の結果，ヒストンの脱メチル化障害（メチル化ヒストンの増加）をもたらす．


2HGのような，がんの発生・進展に直接的に寄与する代謝産物を「オンコメタボライト」と称する．

α-ケトグルタル酸は２-オキソグルタル酸（2OG）とも言われる

図1，図2は鹿児島県医師会報　図説脳神経外科「IDH遺伝子変異による腫瘍形成」より引用

Gliomas, glioneuronal tumours,and neuronal tumours

完全な分子分類が実施されていないこと示すNOS（not otherwise specified）
分子学的特性は明らかにされたが，分類体系に当てはまらない腫瘍を示すNEC（not elsewhere classified）がある．

Adult-type diffuse gliomas
      Astrocytoma, IDH-mutant
        Astrocytoma, IDH-mutant, grade 2
        Astrocytoma, IDH-mutant, grade 3
        Astrocytoma, IDH-mutant, grade 4

      Oligodendroglioma, IDH-mutant and 1p/19q-codeleted
        Oligodendroglioma, IDH-mutant and 1p/19q-codeleted, grade 2
        Oligodendroglioma, IDH-mutant and 1p/19q-codeleted, grade 3

      Glioblastoma, IDH-wildtype

Paediatric-type diffuse low-grade gliomas
      Diffuse astrocytoma, MYB- or MYBL1-altered
        Angiocentric glioma
        Polymorphous low-grade neuroepithelial tumour of the young
        Diffuse low-grade glioma, MAPK pathway-altered

Paediatric-type diffuse high-grade gliomas
        Diffuse midline glioma, H3 K27-altered
        Diffuse hemispheric glioma, H3 G34-mutant
        Diffuse paediatric-type high-grade glioma, H3-wildtype and IDH-wildtype
        Infant-type hemispheric glioma

Circumscribed astrocytic gliomas
        Pilocytic astrocytoma
        High-grade astrocytoma with piloid features
        Pleomorphic xanthoastrocytoma
        Subependymal giant cell astrocytoma
        Chordoid glioma
        Astroblastoma, MN1-altered

Glioneuronal and neuronal tumours
        Ganglioglioma
        Gangliocytoma
        Desmoplastic infantile ganglioglioma
        Desmoplastic infantile astrocytoma
        Dysembryoplastic neuroepithelial tumour
        Diffuse glioneuronal tumour with oligodendroglioma-like features and nuclear clusters (provisional entity)
        Papillary glioneuronal tumour
        Rosette-forming glioneuronal tumour
        Myxoid glioneuronal tumour
        Diffuse leptomeningeal glioneuronal tumour
        Multinodular and vacuolating neuronal tumour
        Dysplastic cerebellar gangliocytoma(Lhermitte-Duclos disease)
        Central neurocytoma
        Extraventricular neurocytoma
        Cerebellar liponeurocytoma

Ependymal tumours
        Supratentorial ependymoma, NOS
        Supratentorial ependymoma, ZFTA fusion-positive
        Supratentorial ependymoma, YAPI fusion-positive
        Posterior fossa ependymoma, NOS
        Posterior fossa group A (PFA) ependymoma
        Posterior fossa group B (PFB) ependymoma
        Spinal ependymoma, NOS
        Spinal ependymoma, MYCN-amplified
        Myxopapillary ependymoma
        Subependymoma

Choroid plexus tumours
        Choroid plexus papilloma
        Atypical choroid plexus papilloma
        Choroid plexus carcinoma

Embryonal tumours
Medulloblastomas, molecularly defined
        Medulloblastoma, WNT-activated
        Medulloblastoma, SHH-activated and TP53-wildtype
        Medulloblastoma, SHH-activated and TP53-mutant
        Medulloblastoma, non-WNT/non-SHH
Medulloblastomas, histologically defined
        Medulloblastoma, histologically defined
           Desmoplastic nodular medulloblastoma
           Medulloblastoma with extensive nodularity
           Large cell medulloblastoma
           anaplastic medulloblastoma

Other CNS embryonal tumours Introduction
        Atypical teratoid/rhabdoid tumour
        Cribriform neuroepithelial tumour(provisional entity)
        Embryonal tumour with multilayered rosettes
        CNS neuroblastoma, FOXR2-activated
        CNS tumour with BCOR internal tandem duplication
        CNS embryonal tumour, NEC/NOS

Pineal tumours
        Pineocytoma
        Pineal parenchymal tumour of intermediate differentiation
        Pineoblastoma
        Papillary tumour of the pineal region
        Desmoplastic myxoid tumour of the pineal region, SMARCB1-mutant(provisional entity)

Cranial and paraspinal nerve tumours
      Schwannoma
      Neurofibroma
        Plexiform neuroblastoma
      Perineurioma
      Hybrid nerve sheath tumours
      Malignant melanotic nerve sheath tumour
      Malignant peripheral nerve sheath tumour
      Cauda equina neuroendocrine tumour(previously paraganglioma)

Meningioma
      Meningioma

Mesenchymal, non-meningothelial tumours involving the CNS
Fibroblastic and myofibroblastic tumours
      Solitary fibrous tumour

Vascular tumours
        Cavernous haemangioma
        Capillary haemangioma
        Arteriovenous malformation
        Haemangioblastoma  

Skeletal muscle tumours
        Embryonal rhabdomyosarcoma
        Alveolar rhabdomyosarcoma
        Rhabdomyosarcoma, pleomorphic-type
        Spindle cell rhabdomyosarcoma

Tumours of uncertain differentiation
        Intracranial mesenchymal tumour,FET::CREB fusion-positive(provisional entity)
        CIC-rearranged sarcoma
        Primary intracranial sarcoma,DICER1-mutant
        Ewing sarcoma

Chondrogenic tumours
        Mesenchymal chondrosarcoma
        Chondrosarcoma
        Dedifferentiated chondrosarcoma

Notochordal tumours
        Chordoma

Melanocytic tumours
Diffuse meningeal melanocytic neoplasms
        Meningeal melanocytosis
        Meningeal melanomatosis

Circumscribed meningeal melanocytic neoplasms
        Meningeal melanocytoma
        Meningeal melanoma


Haematolymphoid tumours involving the CNS
CNS lymphomas
        Primary diffuse large B-cell lymphoma of the CNS
        Lymphomatoid granulomatosis
           Lymphomatoid granulomatosis, grade1
           Lymphomatoid granulomatosis, grade2
           Lymphomatoid granulomatosis, grade3
        Intravascular large B-cell lymphoma

Miscellaneous rare lymphomas in the CNS
        MALT lymphoma of the dura
        Lymphoplasmatic lymphoma
        Follicular lymphoma
        Anaplastic large cell lymphoma(ALK+/ALK-)
        T-cell lymphoma
        NK/T-cell lymphomas

Histiocytic tumours
        Erdheim-Chester disease
        Rosai-Dorfman disease
        Juvenile xanthogranuloma
        Langerhans cell histiocytosis
        Histiocytic sarcoma

Germ cell tumours
        Mature teratoma
        Immature teratoma
        Teratoma with somatic-type malignancy
        Germinoma
        Embryonal carcinoma
        Yolk sac tumor
        Choriocarcinoma
        Mixed germ cell tumour

Tumours of the sellar region
        Adamantinomatous craniopharyngioma
        Papillary craniopharyngioma
        Pituicytoma
        Granular cell tumour of the sellar region
        Spindle cell oncocytoma
        Pituitary adenoma / pituitary neuroendocrine tumour(PitNET)
        Pituitary blastoma

WHO 脳腫瘍分類第5版2021：主な変更点（第39回日本脳腫瘍病理学会　小森隆司先生の教育講演）より抜粋と参考文献追加

小児の浸潤性グリオーマ
Pediatric type low-grade glioma
一般的に
　IDHにmutationはない
　MYB/MYBL1 rearrangement
　BRAF:V600E
　FGFR1 alteration

myb がん遺伝子産物 (Myb)はニワトリに白血病を発症させるニワトリ骨髄性白血病ウイルスAMV (Avian Myeloblastosis Virus) や E26 の持つがん遺伝子として同定された．v-myb がん遺伝子の細胞側相同遺伝子 c-myb は主として造血系細胞で発現しており、その発現レベルは未分化状態の時に高く、分化に伴い低下する．c-myb欠損マウスはfetal liverでの造血不全のため、12-13日目の胎仔の段階で致死となり、c-mybが未分化造血系細胞の増殖に必須である.

MYBL1:Myb proto-oncogene like 1

小児の浸潤性グリオーマは，以下に大別される．多い遺伝子異常　FGFR1, BRAF, MYB, MYBL1
・低悪性度群
　　RAS-RAF-MAPK系異常（多い）　
　　PI3K-AKT-mTOR系異常

　FGFR1異常    dysembryoplastic neuroepithelial tumor/oligodendroglioma
　BRAF異常    ganglioglioma
　MYB/MYBL1異常    angiocentric glioma/diffuse astrocytoma

・高悪性度群　Histon H3 mutation
　　
小児型でも，成人，高齢者に発生しうる．

Two  major  signaling  pathways,  the  RAS-RAF-MAPK  (green)  and  PI3K-AKT-mTOR  (blue)  


Clinical Pearls and Advances in Molecular Researches of Epilepsy-Associated Tumors より引用

Pedatric-type diffuse low grade gliomas
組織学的に非特異的なもの
　diffuse low-grade glioma, MAPK pathway-altered
   (pediatoric-type oligodendroglioma)

　diffuse astrocytoma, MYB or MYBL1-altered
   (isomorphic astrocytoma) てんかん+

組織学的に特異的なもの
　angiocentric glioma　grade 1
　　大脳皮質発生，てんかん原生，シュワノーマ様の組織像でGFAP+，1MYB-QK1 fusion

　polymorphous low-grade neuroepithelial tumor (PLENTY)　grade 1
　　大脳半球発生，てんかん原生，乏突起膠腫様の組織像で石灰化，CD34が陽性，MAPK系異常（特にFGFR異常）

Pedatric-type high grade gliomas
小児のhigh grade gliomaはmidlineとhemisphericに分かれる．
半球にできるものは，3歳以下はH3.3 G34R/V mutation，3歳overはNTRK fusion

　Diffuse midline glioma, H3 K27M-mutant grade4
　　H3.3(H3F3A)とH3.1(H3B/C)がある
    *bitalamic glioma, EGFR-mutantでH3 K27Mはwildtype

　Diffuse hemispheric glioma, H3 G34-mutant  grade4
   　 PNET-like histology, olig2陰性, ATRX loss and TP53 mutation

　Infant-type hemispheric glioma
　　receptor tyrosine kinase (RTK) fusion,特にNTRK familyが代表
    　嚢胞を伴う
　　
　Diffuse pediatric-type high-grade glioma, H3 wildtype and IDH wildtype

NTRK：neurotrophic tyrosine receptor kinase

WHO 脳腫瘍分類第5版2021：主な変更点（第39回日本脳腫瘍病理学会　小森隆司先生の教育講演）より抜粋と参考文献追加

WHO第5版におけるグリオーマ分類

・浸潤性グリオーマを成人型と小児型に分ける．
・IDH-wild-typeはastrocytomaとはしない．IDH mutationありはglioblastomaとはしない．

・悪性度は腫瘍型ごとに存在するもので，腫瘍により同一悪性度であっても予後は異なる．
・悪性度の表示をアラビア数字にする．

成人浸潤性グリオーマ
IDH-wild type diffuse astrocytomaに
微小血管増殖 or
壊死　　　　 or
以下の一つ
　①TERTプロモーター変異：LOH 1p/19qを伴う（IDH変異とは排他的）
　②EGFR遺伝子増幅：通常の3倍以上，FISHあるいはPCR
　③+7/-10染色体コピー数異常
があればGBMと診断する．

IDH-wild type diffuse astrocytomaで①TERTプロモーター変異，②EGFR遺伝子増幅，③+7/-10染色体コピー数異常の全て持っていない腫瘍が少数存在するが，NF1やBRAF変異を伴う小児型腫瘍の可能性がある．

IDH-mutant astrocytomaは核分裂像の多寡によって，予後に差が無い．
細胞密度，血管増殖，壊死，CDKN2A/B共欠失で予後に差が出る．

　DH-mutant astrocytoma, grade2
　退形成性を欠き，核分裂像はないか，あっても少数．
　微小血管増殖，壊死，CDKN2A/B共欠失はない．

　IDH-mutant astrocytoma, grade3
　退形成性と有意な核分裂像を伴う．
　微小血管増殖，壊死，CDKN2A/B共欠失はない．

　IDH-mutant astrocytoma, grade4
　微小血管増殖または壊死またはCDKN2A/B共欠失を認める．

CDKN2A/B
CDKN2Aの遺伝子座には2種類のタンパクp16INK4Aおよびp14ARFがコードされている。p16INK4Aは、サイクリン依存性キナーゼ (CDK)阻害分子であり、CDK4/6のサイクリンDへの結合を阻害する。そのため、サイクリンD-CDK4/6複合体によるRBのリン酸化が抑制され、RBによる転写制御因子E2Fの阻害が引き起こされる。その結果、E2Fの制御下にあるG1期からS期への移行に関与する遺伝子群の発現が抑制され、細胞周期の進行が停止する。一方で、p14ARFはMDM2によるTP53の分解を阻害することで、TP53の細胞周期の停止機構やアポトーシスの誘導を促進かつ維持する働きを有する。
https://www.jcga-scc.jp/ja/gene/CDKN2A

CDKN2BはCDK阻害分子p15INK4Bであり、サイクリン依存性キナーゼ4および6 (CDK4/6)のサイクリンDへの結合を阻害する。そのため、サイクリンD-CDK4/6複合体によるRBのリン酸化が抑制され、RBによる転写制御因子E2Fの阻害が引き起こされる。その結果、E2Fの制御下にあるG1期からS期への移行に関与する遺伝子群の発現が抑制され、細胞周期が停止する。
https://www.jcga-scc.jp/ja/gene/CDKN2B

CDKN2A/Bの共欠失を検出する方法：MLPA法
Multiple Ligation-dependent Probe Amplification（MLPA）法による遺伝子異常の検出
https://www.jstage.jst.go.jp/article/jsft/7/2/7_102/_pdf/-char/ja

CDKN2A遺伝子の共欠失とCDKN2Aの産物であるp16タンパクの染色性消失は一致率が悪いので，CDKN2A遺伝子の近くにあるMTAP遺伝子産物の免疫染色が用いられる．
FISHによるCDKN2A遺伝子喪失の代替アッセイとして，免疫染色によるMTAP蛋白の細胞質からの消失（MTAP loss）の検出が用いられる．（MTAP: methyolthioadenosine phosphorylase）


https://www.researchgate.net/figure/Diagram-showing-the-9p213-locus-containing-the-MTAP-CDKN2A-CDKN2B-and-CDKN2B-AS1_fig1_311625169
より

中枢神経系原発リンパ腫（PCNSL）に対するブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害薬

X連鎖無ガンマグロブリン血症という病気がある．X染色体上の遺伝子異常に起因する疾患で，B細胞の発生および成熟が進まず，成熟B細胞が欠如するため，男子乳児の扁桃は非常に小さく，リンパ節が発達しない．肺炎や副鼻腔炎，皮膚の可能性感染症の他，ウイルス性感染症にも罹患しやすい．この病態を発見したのは，Ogden Carr Brutonで，小児科医であり，ブルトン型無ガンマグロブリン血症とも呼ばれるこの疾病に名を残す免疫学者である．X連鎖無ガンマグロブリン血症の原因遺伝子はBTK 遺伝子で，ブルトン型チロシンキナーゼ (Bruton's tyrosine kinase)をコードしている．

中枢神経系原発リンパ腫（PCNSL）は，中枢神経内にのみ病巣を認める悪性リンパ腫で，現在の所，基本になっているのは，大量メトトレキサート（MTX）療法と全脳照射である．しかし，難治性のものが存在し，MTXの効果が不十分で，寛解に持ち込めない症例が存在する．

中枢神経系原発リンパ腫の多くを占めるびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）はB細胞受容体からのシグナル伝達が活性化して増殖が生じている．B細胞受容体の下流には先のブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）が存在する．

2020年5月20日，ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害剤であるチラブルチニブ塩酸塩「ベレキシブル(R)錠 80mg」が「再発又は難治性の中枢神経系原発リンパ腫」の治療薬として発売された．

脳内に発生してくる悪性リンパ腫には，中枢神経原発の悪性リンパ腫と全身性のびまん性悪性リンパ腫の脳内転移の両方が含まれている可能性がありますが，①で触れたように，眼内リンパ腫として発見されるものがあります．視神経と眼球は脳に繋がっていますので，眼内リンパ腫が発見された場合は，その後，脳内にリンパ腫が発生してくる可能性があると考えられます．
眼内リンパ腫が発見され，その時点で画像上は脳にリンパ腫が存在しなくても，後日顕在化してくる場合があります．
脳内の悪性リンパ腫はMRI画像上は様々な形を示します．塊の腫瘍であったり，びまん性に広がる病変であったりします．眼内リンパ腫が確認された場合は，頭蓋内のMRI検査を行う方が良いと思います．脳内の悪性リンパ腫は，造影MRIで増強効果を示すことが多いのですが，小さい場合やびまん性に広がる初期の病巣では増強効果を示さないこともあります．MRIの拡散強調画像（DWI）で高信号（白く見える）であることも悪性リンパ腫の特徴の1つですが，これも全てと言うわけではありません．
眼内リンパ腫が確認された場合は，造影T1強調画像に加え，DWI，FLAIR（fluid attenuated inversion recovery）画像を組み合わせて確認し，病変が見られない場合は，造影剤を使わないDWIとFLAIR画像を経時的に撮影し，その変化を比較しながら経過観察を行うのが良いと思います．
悪性リンパ腫は経過の早い（悪くなるのが早い）疾患ですから，油断せずに検査を行うことが，必要です．